안녕하십니까?

이번 공지에는 당사의 임상 시험과 관련한 새로운 내용이 포함되어 있으니 정독하여 주시기를 부탁 드립니다.

아울러 당사 홈페이지에 공지하여 드린 후, 주말이지만 당사 IR담당자가 Zoom을 통해 주주님들에게 요약해서 설명 드리는 자리를 금일 (일요일) 오후 2시에 마련하겠습니다.

유데나필이 Fontan physiology를 갖고 있는 환자 중, 상대적으로 높은 최대 운동 능력치를 갖는 환자(폰탄 수술을 받았음에도 불구하고, 연령 및 성별 baseline에서 % predicted peak VO₂값이 정상인의 80% 이상으로 정의되는 환자, 이하 Super Fontan으로 지칭)를 제외한 환자에게서 운동능력을 향상시키는데 효과가 있다는, 특정 그룹에 대한 특허를 출원하였음을(Title of Invention : METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING EXERCISE PERFORMANCE)알려 드립니다.

당사는 지난 몇 개월 동안 임상 3상 시험 (FUEL)과 장기 안전성 시험 (FUEL OLE)을 다각도로 연구 검토하였습니다. 그리고 전문가들을 통해 관련 연구 논문들을 조사한 결과 Super Fontan이 존재함을 알게 되었습니다 (1Cordina et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2018; 2Powell et al, Can J Cardiol2020; 3Weinreb et al, J Am Heart Assoc 2020; 4Goldberg et al, PediatrCardiol2021; 5Navaratnam et al, Am J Cardiol2016) 

선천적 단심실증 환자가 수술 후 정상인에 가까운 능력을 보유하는 경우가 매우 드문 경우이기는 합니다만, 이러한 Super Fontan은 거의 정상인에 가까운 운동 능력을 보유하고 있어, 당사의 Udenafil을 복용해도 Peak VO₂지표에서의 운동개선능력 측정에 부적합했던 환자군 이었습니다. Super Fontan에 대한 연구 결과들은 FUEL 임상 시험이 시작된 후에 나왔기 때문에 임상 시험 디자인에 고려되지 못하였었습니다.

FUEL 임상시험에서 새로 확인된 이 긍정적인 데이터가 통계적으로 유의하며, 유데나필 치료의 혜택을 가장 많이 받을 전체 환자의 약 80% 정도인 매우 큰 그룹에서 유데나필 치료에 대한 효능 및 임상적 관계성을 뒷받침한다고 보고하게 되었고 또한 FUEL OLE 시험 데이터가 이 그룹에 대한 약효의 재현성과 지속성을 독립적으로 확증하는 증거라고 확신하고 있습니다.

FUEL 임상시험에서 약물 치료를 시작한 Super Fontan 제외한 환자에게서 위약군 대비 유데나필의 benefit이 입증되었음을 보여줍니다. 또한 VO₂ at VAT (p=0.022), work rate (p=0.032) 및 VE/VCO2 at VAT (p=0.053) 수치를 포함한 submaximal 운동 능력 측정값에서도 위약 대비 유데나필의 benefit 및 통계학적 유의성을 입증했습니다. 

위약 대비 유데나필의 Peak VO₂에 대한 benefit은 Super Fontan을 제외 환자(유데나필로 치료 받은 200명의 대상 환자 중 약 150명)에 대한 그룹 분석에서 통계적으로 유의미했으며 (p=0.023), 

이는 해당 그룹에서 6개월의 효력 시험의 기간 동안 +1.12 ml/kg/min 또는 +4.23%의 값을 나타내고 있습니다. 이 그룹 데이터로 12개월 이상의 값으로 예측할 시 Peak VO2의 값은 +8.5%로 나타납니다. 

이러한 결과는 FUEL OLE 안전성 시험에서의 비맹검 효능 데이터에 의해 뒷받침되며 약효에 대한 강력한 증거를 제공하고 있습니다.

Super Fontan을 제외한 유데나필 치료군은, Super Fontan을 제외한 위약군에 비해 통계적으로 유의한 증가(p=0.023)를 보였습니다. 이 분석은 폰탄 환자 인구에 대한 유데나필의 효과에 

대한 새로운 증거이며 FDA는 추가 검토가 필요하다는 점에 동의했습니다.

작년 12월 16일의 Type-C Meeting 이후 올해 1월 12일로 예정되어 있던 Late-Cycle review Meeting (LCM) 까지의 기간이 20 여 일에 불과하고, 게다가 미국의 연말/연초의 휴가 시즌을 감안한다면, 미국FDA의 Reviewer(심사담당자)들이 충분히 그리고 올바른 검토를 위해 더 많은 시간이 필요할 것이라고 판단하였습니다. 따라서 Late Cycle Review Meeting을 약 2주일 정도 연기해 달라는 당사의 요청에 미국 FDA도 동의하여 내부적으로 가능한 일정을 검토하여 2월 11일로 결정하여 주었습니다.

아래의 첨부자료는 위에서 말씀드린 내용을 정리한 것입니다.

(참고 자료) Type-C Meeting에서 발표한 내용 요약

위에서 말씀드린 바와 같이, FUEL 임상시험 참여 400명의 환자 중, 폰탄 수술을 받았음에도 운동 능력이 정상인의 80%이상을 보이는 환자 (이른바 Super Fontan)가 포함이 되어 있었습니다.

이러한 Super Fontan 환자군을 제외한 Data 분석 결과, 1차 지표를 포함한 모든 유효성 지표의 통계적 유의성이 확보되었습니다

Max VO2 에서도 Super Fontan을 제외한 폰탄 환자 대상(전체 환자의 80%정도의 환자)으로는 Udenafil이 임상적인 효과뿐만 아니라 통계적 유의성을 충분히 확보하였습니다.

아래의 그래프는 미국 FDA가 장기 투여시험에서의 유효성 data를 분석해서 제출해 달라고 요청하여 제출한 자료입니다. 임상 3상 시험 (FUEL)에 참여한 전체 환자 (그림1) 

그리고 Super Fontan을 제외한 약 80%의 환자들 (그림2)이 장기 안전성시험(FUEL OLE)을 거치면서 운동 능력 결과가 어떻게 변화 하는지를 보여주는 그래프입니다. 

아래의 그래프가 의미하는 바는, FUEL 임상시험에서 유데나필을 복용하던 환자가 추가적으로 장기 복용(12개월)을 하는 경우 Peak VO₂가 계속적으로 향상됨을 보이고, FUEL 임상시험에서 위약(Placebo)를 복용하던 환자들 및 신규 환자(De Novo)들은 더욱 Max VO₂가 향상되고 있다는 점입니다. 

<그림1>
 

             ㈜ De Novo: FUEL 임상시험에 참여하지 않고, 바로 FUEL OLE 시험에 참여한 신규 환자

<그림2>