안녕하십니까?

지난 주 금요일 밤에 미국으로부터 Protocol제출이 완료되었음을 통지 받았습니다.

이에 방금 전 거래소 공시를 통해 알려 드린 바와 같이, 당사는 작년 Type B 미팅에서 FDA와 합의한 내용에 부합하는 FUEL-2 임상시험의 새로운 임상시험계획서를 FDA에 제출 완료하였음을 알려 드립니다. 

당사는 미국FDA가 원하는 추가 임상시험 결과를 가장 완벽하게 구현할 수 있는 Protocol을 IQVIA와 최근까지도 많은 옵션을 검토하였습니다. 검토 후 가장 성공확률이 높고 리스크가 적은 방법으로 Protocol을 결정하여 미국FDA에 제출하였습니다. 

이번에 제출한 Protocol의 경우는 신청(접수) 후 30일 이내에 미국FDA로부터 별다른 통지가 없을 경우 승인으로 간주됩니다.

추가 임상시험 대상자는 폰탄수술을 받아 폰탄 생리학을 가진 단심실증 환자이고 심폐 운동능력 시험의 기준치(baseline)값을 기준으로 운동능력 향상의 가능성이 가장 높은 피험자(Super Fontan을 제외한)를 모집할 예정입니다. 약효에 대한 1차 지표로는 최대 심폐 운동능력 측정을 통한 최고 산소 소비량(VO2 mL/kg/min)의 기준치 값에서 26주차 값의 변화입니다. FDA와 동의한 바와 같이, 성공에 대한 통계적 기준은 10% (p<0.1)의 양측 검정이 될 것입니다. 지난 FUEL-1 임상시험에서 300명의 유사한 피험자들의 Ad Hoc 분석에서 p-value 값이 0.023으로 확인되어 통계적으로 유의한 결과를 확인한 바가 있습니다.

FUEL-2는 피험자의 편의 및 임상사이트에서 임상 작업을 더욱 수월하게 하기 위한 차원에서 절차가 대폭 간소화(혈액채취 및 C-PET)되어 임상 참여 당일의 수시간에 완료될 예정입니다.

Global No.1의 IQVIA의 경험과 그들이 보유하고 있는 방대한 전세계의 Fontan관련 Data를 통해, 당사는 FUEL-2 대상환자의 신속한 모집에 자신감을 가지고 FUEL-2는 436명의 피험자를 대상으로 합니다. 

중간에 50%의 피험자가 시험을 완료하는 시점에, 해당하는 218명의 모집환자들을 대상으로 Interim Analysis를 통해 표준편차가 <4.0이면 436명으로 완료하여 NDA작성 및 제출하며(CRO의 통계분석상 성공확률 90% 이상), 표준편차가 >4.0이면 피험자 수를 500명까지 증가시켜 임상시험을 완결합니다. 이는 임상시험 완료 시에 통계적 유의성의 가능성을 확실히 하기 위한 조치입니다.

FUEL-2의 신속한 환자모집이 가능한 배경을 자신 있게 다시 한번 아래와 같이 강조해 드리겠습니다.

FUEL-1에서는, 전체 환자 선별 인원수는 약 1,400~1,500여명이었고 그 중 400명의 환자가 임상시험에 참여하였습니다. 

추가 임상시험(FUEL-2)에서는,

(1) 환자들의 임상 참여도 제고 

FUEL 임상시험 당시, 유데나필은 다른 질환 (발기부전증)에 대한 성인 대상 안전성 자료는 충분하고, 기전적으로도 안전하다고 알려져 있었으나, 단심실증 소아환자 및 여성에 대한 안전성 자료가 없었습니다. 또한 임상 2상을 거치지 않고 바로 3상 시험으로 진행한 상황이었고 여러가지 검사를 위한 필요시간이 길었던 관계로(입원 필요) 선별 과정 중 전체 환자의 약 1/3정도는 결국 임상시험에 승낙하지 않았습니다. 나머지 약 1/3정도는 임상시험 조건에 부적합한 경우(예: 신장, 몸무게 제한 등등)였습니다.

FDA의 승인한 Protocol하에서 시행된 FUEL-1의 결과가 이미 다 알려져 있고, 약 300여명 환자가 4년간 복용한 data인 OLE의 결과도 있습니다. 또한 미국 FDA 검토 결과 안전성에 문제가 없다고 하였습니다. 이에 FUEL-1에 비하여 안전성에 대한 객관적 data가 확실히 뒷받침되면서 환자/보호자의 FUEL-2 참여도는 훨씬 높을 것으로 예상됩니다.

또한 FUEL-1에 비해 대폭 간소화된 FUEL-2의 임상시험 검사항목은, 기존에 2일까지도 걸리던 검사시간을 반나절로 단축시켜 환자들의 참여 부담을 경감시켜 줄 것입니다. 이도 임상시험 참여를 결정하는데 주요한 요인 중의 하나입니다. 대부분의 시험 참여 환자가 학생이기 때문에 임상시험 참여를 위해 학교를 빠지고 병원에 와야 하기 때문입니다.

(2) 적극적 환자 모집으로 전환

FUEL-1에서는 각 병원으로 내원하는 환자들을 대상으로, 당사의 임상시험 참여를 권유하는 형태였습니다. 

하지만 이번 FUEL-2에서는, 위의 (1)에서 설명 드렸던 객관적 사실을 기반으로 적극적인 환자 모집에 나설 계획입니다. 당사는 이미 FUEL-1을 통해, 임상시험을 수행할 각 병원의 대상 환자 분포 data를 보유하고 있습니다. 환우회의 협조를 받을 수 있는 현실적 방안을 추진 중입니다.

(3) 임상시험 Data의 중앙 집중 관리

FUEL-1 당시에는 임상시험을 수행할 각 병원의 담당자들을 교육시켜서, 각 병원별로 환자들의 data를 채집하는 형태였습니다.  

FUEL-2는 통일된 측정기계 1가지만을 사용하도록 하여, 각각의 병원 raw data를 한 곳으로 모두 전송하여 최고의 전문가가 처리하는 방식을 할 예정입니다(Central Lab). 

이는 환자들의 data 손실 및 오류를 최소화하고 병원별로 발생할 수 있는 오차를 줄여서 궁극적으로는 FUEL-2의 최종 목표인 통계적 유효성(p-value) 향상에 매우 유익한 방식이 될 것입니다.

이는 또한 표준편차도 줄여주어, 임상시험이 원래 계획대로 (환자 수 436명) 진행될 수 있도록 할 수 있을 것입니다.

(4) 국내 참여병원 확대 및 유럽을 포함한 기타 지역으로도 다변화 가능

FUEL-1에서는 국내 대형병원 2곳이 참여하였습니다. FUEL-2에서는 추가적으로 대형병원들의 참여 가능성이 매우 높습니다.

또한 위에서 언급해 드린 바와 같이, IQVIA는 전세계 모든 곳의 Fontan환자 현황을 파악하고 있으며 미국/한국 이외의 지역이 추가적으로 필요하다고 판단되면 즉시 실행에 움직일 체계와 준비가 되어 있습니다.

대상 환자 모집을 위한 IQVIA의 활동은 빠르면 수주내에 시작될 것으로 예상하고 있습니다.

당사는 Global No.1 CRO인 IQVIA와 협력하여 향후 행정적 일정을 차질없이 진행함은 물론이고, 환자 모집 또한 신속히 추진해 나가겠습니다.

이를 위해, 현재 당사가 환자 모집을 조속히 가속화하기 위해 가장 공을 들이고 있는

행사는, <2023 Cardiology by CHOP(2/23~2/26)>에서의 FUEL-2 홍보활동입니다.

FUEL-2에 참여하게 될 거의 병원의 의사들이 참석하는 대규모 행사인 이 자리에서, FUEL-1의 결과 공유 및 FUEL-2의 내용 안내 그리고 최종적인 환자 모집의 필요성 등을 강조하기 위하여 Booth를 설치하여 운영하고 당사 주최의 행사 등 다양한 활동을 기획하고 있습니다.

상기 기간 중, 당사가 주최하는 행사 일정을 아래와 같이 안내 드립니다.

                                                                                                             (미국 현지시간 기준)

 2월 24일 저녁 6:00~7:30 

: 소아 & 성인 심장 내과 전문의, 환우회, 환자 및 직원들이 참여하여 FUEL-2 임상시험에 관한 소개와 앞으로의 계획을 공유

 2월 25일 오후 1:00~2:00

: FUEL-2 임상시험 참여 의사들과 자세한 프로토콜 디자인 설명 및 환자참여 계획을 소개

 2월 25일 저녁 7:00~10:00

: MEZZION과 IQVIA 주요 임원 및 FUEL-2 임상시험 참여 의사들과 향후 계획에 대해 논의 

추가 임상시험의 신속한 진행과 성공적인 결과물로 반드시 주주 여러분들의 기대에 보답할 수 있도록 하겠습니다.